Генетические заболевания.

СИНДРОМ NARP

(НЕВРОПАТИЯ, АТАКСИЯ, ПИГМЕНТНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ, АТАКСИЯ И ПИГМЕНТНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ)

NEUROPATHY, ATAXIA, AND RETINITIS PIGMENTOSA; NARP SYNDROME.

Мутации в МТ-ATP6 ген причиной нейропатии, атаксии, и пигментный ретинит.

МТ-ATP6 ген содержится в митохондриальной ДНК. Митохондрии структуры внутри клеток, которые преобразуют энергию из пищи.

Информация с сайта http://astiro-medtext.blogspot.ru/2011/04/5.html

Наиболее частой мутацией, приводящей к синдрому NARP является замена Т С или Т G в положении 8993 гена АТФ-азы-6 мтДНК.

Митохондрии содержат небольшое количество собственной ДНК (известный как митохондриальной ДНК или мтДНК).

Информация с сайта https://mipt.ru/upload/medialibrary/19b/2014MS_Skorobogatova.pdf

МТ-ATP6 ген обеспечивает инструкции для белка, которые необходимы для нормального функции митохондрий. Через ряд химических реакций, митохондрии используют кислород и простые сахара, чтобы создать аденозинтрифосфат (АТФ). Белок МТ-ATP6 образует одну часть (подразделения) фермента под названием АТФ-синтетаза, которая отвечает за последний шаг в синтезе АТФ. Мутации в МТ-ATP6 гена изменить структуру или функцию АТФ-синтазы, уменьшая способность митохондрий, при производстве АТФ.

Тип наследования: материнский.

Тяжесть некоторых митохондриальных нарушений связан с процентом повреждений митохондрий.

У большинства людей с NARP есть конкретные МТ-ATP6 мутации: от 70% до 90% в митохондриях.

Когда эта мутация присутствует в болшем количестве митохондрий, 95%, это вызывает более сильную патологию, известный как синдром Ли.

Эпидемиология: На сегодняшний день нет точных данных о распространенности синдрома NARP.

Синдром Ли вероятно, менее распространено, чем NARP, но протекает тяжелее. примерно 1: 40000 человек.

а - резкая мышечная гипотония, невозможность самостоятельных движений; б - эпилептический приступ с заведением глаз.

Клинические проявления: Заболевание манифестирует, как правило, в детском возрасте, но иногда и гораздо позже - на втором десятилетии жизни. Ведущими клиническими симптомами заболевания являются мышечная слабость, атаксия, пигментная дегенрация сетчатки по типу "соль с перцем" или макулодистрофия.

Отмечается потерю зрения, вызванную изменениями в светочувствительной ткани сетчатки.

Пигментная дегенрация сетчатки по типу "соль с перцем" или макулодистрофия.

Макулодистрофия.

Информация с сайта http://www.medicalj.ru/diseases/ophthalmology/826-distrofija-setchatki

Другими частыми симптомами болезни являются полиневропатия, эпилептические приступы и нарушение интеллекта.

Может возникать онемение, покалывание или боль в руках и ногах (сенсорная нейропатия).

Обучении и задержки в развитии, часто наблюдается у детей с NARP, и пожилые люди отмечают снижение интеллектуальной функции (деменцию). Другие проявления вызывают судороги, потеря слуха и нарушения сердцебиения (пороки сердечной проводимости).

При ЭНМГ регистрируют признаки периферической сенсорной и сенсомоторной полиневропатии.

Диагностика: Лактат-ацидоз, в данном синдроме не спецефичен. В мышечном биоптате редко обнаруживают феномен RRF.

При электроретинографии часто выявляют дисфункцию палочек сетчатки.

МРТ головного мозга обнаруживают атрофию мозжечка и коры головного мозга, в наиболее тяжелых случаях - некрозы в области базальных ганглиев. При МР-спектроскопии выявляют повышение лактата. Проводиться ДНК диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома.

Информация с сайта http://www.neurology.ru/professional/an_4_2012_50.pdf

Некрозы в области базальных ганглиев.

Информация с сайта http://www.smed.ru/guides/43608/doctor/

Лечение: К настоящему времени специфического лечения для лечения синдрома NARP не разработано, проводится симптоматическая посиндромная терапия. Всем больным показана нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях.

Прогноз: У многих пациентов с синдромом NARP длительное время состояние сохраняется стабильным, но могут возникать ухудшения состояния на фоне инфекционных заболеваний.

Синдром MERRF

Англ. Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers, миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами — редкое митохондриальное заболевание, вызываемое мутациями в следующих генах:

MTTK, MTTL1, MTTH, MTTS1, MTTS2, MTTF.

Симптомы MERRF также проявляются при мутациях гена MTND5.

Расспространенность 1.5-0,25 : 100 000

Информация с сайта http://medicalplanet.su/neurology/460.html

Информация с сайта https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC_MERRF

Синдром MERRF - заболевание, обусловленное точечными мутациями митохондриальной ДНК.

Синдром включает митохондриальную миопатию, миоклонии, большие эпилептические припадки, деменцию, атаксию и тугоухость; наружная офтальмоплегия не характерна.

Как и при других митохондриальных болезнях, имеются значительные индивидуальные различия в симптоматике.

Синдром MERRF наследуется по материнской линии.

Чаще всего имеются точечные мутации гена, кодирующего лизиновую тРНК митохондрий; при этом изменяется конформация тРНК и нарушается трансляция (очевидно, на рибосомном уровне). Выявление этих мутаций в митохондриальной ДНК лейкоцитов или мышцы используется в диагностике и медико-генетическом консультировании.

Болезнь чаще начинается в детстве или в молодости. Повышена концентрация лактата и пирувата в крови и в СМЖ, в мышечной ткани имеются рваные мышечные волокна. Болезнь неуклонно прогрессирует, большинство больных умирают на третьем или четвертом десятилетии в состоянии тяжелой деменции.

У родственников по материнской линии может быть неполная картина синдрома, в части случаев семейный анамнез не отягощен.

Характерны мутации, затрагивающие нуклеотиды 8344 и 8356 гена лизиновой тРНК. Причиной неполной экспрессии заболевания у пораженных родственников по материнской линии является феномен гетероплазмии (в организме выявляют смесь различных вариантов мтДНК) и пороговая экспрессия клинического фенотипа.

Поражение мышечной ткани сопровождается гиперпролиферацией митохондрий (под сарколеммой и, менее заметно, между миофибриллами), морфологическим маркером которой являются миофибриллы с рваными красными краями (RRF), выявляемые при окраске по Гомори трихром.

Информация с сайта http://www.neurology.ru/professional/an_4_2012_50.pdf

Клинические проявления: Возраст начала заболевания колеблется в очень широких пределах - от юношеского до пятого десятилетия жизни. Ранний возраст начала коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Клинический фенотип часто представлен неполными клиническими формами и характеризуется выраженным внутрисемейным клиническим полиморфизмом.

Основной симптомокомплекс включает:

Различные виды эпилептических приступов (миоклонические, генерализованные тонико-клонические, атонические и другие), мозжечковую атаксию и прогрессирующую мышечную слабость.

Миоклонии обычно провоцируются звуковыми раздражителями и фотостимуляцией. Частыми симптомами являются нейросенсорная тугоухость, полиневропатический синдром, снижение интеллекта, атрофия зрительных нервов, спастические парезы/параличи и липомы. Пигментная дегенерация сетчатки, хронический панкреатит и сахарный диабет встречаются редко

Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может варьировать от практически бессимптомной до мягко выраженной, включая только нейросенсорную тугоухость и задержку роста.

Диагностика: У всех пациентов с синдромом MERRF выявляют повышение лактата и пирувата в крови и СМЖ, как в покое, так и после физической нагрузки. В СМЖ обнаруживают повышение белка. При ЭЭГ обычно регистрируют диффузную эпилептиформную активность.

При ЭНМГ - выявляют первично-мышечные нарушения и /или признаки смешанной полиневропатии.

У многих пациентов при МРТ головного мозга визуализируют атрофию головного мозга и кальцификацию базальных ганглиев. У всех пациентов при исследовании мышечного биоптата обнаруживают феномен RRF.

Проводиться ДНК диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома.

Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение: В настоящее время, специфического лечения синдрома MERRF не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях.

Прогноз: в зависимости от тяжести течения.

Синдром MELAS

Англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — «митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды» — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями.

В каждом конкретном случае набор симптомов и их тяжесть может сильно отличаться, поскольку синдром связан с мутациями во многих генах: MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2.

Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии.

Распространённость сложно оценить из-за разнообразия проявлений и связанной с этим трудностью диагностики. Среди населения Финляндии мутации A3243G соотносятся 10,2:100000.

Как предполагается, митохондриальные заболевания связаны с большой пропорцией нейрогенетических повреждений у взрослых, возможно, являясь одной из наиболее частых причин таких расстройств.

Распространённость собственно мутации A3243G, ответственной за большую часть случаев синдрома, оценивается гораздо выше, но мутация не всегда ведёт к заболеванию, поскольку из-за гетероплазмии большинство митохондрий у человека могут быть "здоровыми".

Патогенез: Мутации мтДНК, контролирующих дыхательную цепь митохондрий, сопровождаются нарушением процессов окислительного фосфорилирования - важнейшего источника энергии для метаболических процессов в клетке. Точковые мутации мтДНК, затрагивающие функцию тРНК, поражают синтез практически всех белков, кодируемых мтДНК, приводя к их сочетанной недостаточности.

При мутациях мтДНК чаще всего наблюдается сочетанной ферментной недостаточностью (например, комплексов I+III+IV), причем эта недостаточность вариабельна, но всегда частичная, иногда почти граничит с нормой. Это объясняется двойным генетическим контролем - ядерным и митохондриальным - окислительного фосфорилирования.

Клинические проявления:

Синдром MELAS как правило дебютирует в возрасте от 5 до 35 лет. Заболевание манифестирует либо инсульто-подобными состояниями (кортикальный или субкортикальный инфаркт), либо злокачественной мигренью. Инсульто-подобные состояния чаще всего развиваются в возрасте 5-15 лет.

Больная, 3 года, с MELAS-синдромом

Информация с сайта http://vmede.org/sait/?page=6&id=Nevrologija_ped_petruxin_2009_t2&menu=Nevrologija_ped_petruxin_2009_t2

МРТ головного мозга Массивная лейкодистрофия в левом полушарии (а, б)

Типичная локализация очагов, выявляемая при проведении КТ/МРТ головного мозга, - височная, теменная или затылочная область. В большинстве случаев они сопровождаются гемипарезами и гемианопсией и имеют тенденцию к относительно быстрому восстановлению при выраженном рекуррентном характере.

Основными неврологическими симптомами являются: различные эпилептические приступы ( фокальные, вторично генерализованные, диалептические и другие), мозжечковые расстройства, Миоклонус-эпилепсия, корковая агнозия, мигренеподобными головными болями и подкорковыми нарушениями (мышечная дистония, различные виды гиперкинезов).

Нейропатологические изменения головного мозга включают гибель нейронов, демиелинизацию, пролиферацию астроцитов. Инсульто-подобные состояния никогда не являются следствием тромбоэмболии, а возникают вследствие митохондриальной ангиопатии и не соответствуют локализации магистральных сосудов мозга.;

При аутопсии в стенках мозговых артериол и капилляров, в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, выявлена гиперпролиферация митохондрий что и обуславливает ангиопатию.

Кальцификаты в области базальных ганглиев, нередко встречается при MELAS. Периферическая невропатия наблюдается редко. Мышечная слабость, нейросенсорная тугоухость являются типичными симптомами заболевания. Эндокринопатии могут быть представлены недостаточностью гормона роста, сахарным диабетом.

К числу редких симптомов относятся нарушения сердечной проводимости, кардиомиопатия, почечно-канальцевая тубулопатия.

Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может варьировать от практически бессимптомной до мягко выраженной, включая только тугоухость, отставание роста, мигренеподобные головные боли.

Лечение синдрома пока не известно, зачастую он утягощается, приводя в итоге к гибели пациента. Предпринимаются попытки замедлить его течение. Исследуется применение L-аргинина для уменьшения повреждений мозга при инсультоподобных эпизодах.

Также применяется кофермент Q; исследования ещё не завершены.

Лекарственные взаимодействия. Поскольку MELAS может сопровождаться судорогами и не всегда адекватно диагностируется, он может быть принят за «простую» эпилепсию. При этом назначение вальпроата - антиконвульсанта, известного своим негативным воздействием на митохондриальную дыхательную цепь - лишь усугубляет судороги.

Диагностика: у всех пациентов с синдромом MELAS выявляют повышение лактата и пирувата в крови и ЦСЖ, как в покое, так и после физической нагрузки.

Наиболее частой мутацией, приводящей к этому синдрому является замена A3243G. Эта мутация встречается у 80% больных с данным синдромом. Мутация G13513A является второй по частоте среди пациентов европейского происхождения.

Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru). Морфологическое исследование мышечного биоптата проводиться в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru )

Прогноз по заболеванию неблагоприятный.

Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве)

Распространенность: ~ 6% от эпилепсий, которые начинаются в возрасте до 3 лет.

Заболеваемость ~ 1/30, 000 рождений.

Возраст дебюта заболевания: первый год жизни с пиком в 5 месяцев.

Информация с сайта http://www.pomogi.org/stories/uvarov/

Пол Несколько преобладают мальчики (66%). Неврологический и психический статус: Нормальный до начала приступов.

Этиология: В основном генетическая - с мутациями в генах натриевого канала. Это самый тяжелый фенотип аутосомно-доминантной эпилепсии с FS+. Мутация в гене SCN1A PSDH19.

Клинические проявления

Тетрада приступов:

 
1. ранним инфантильные фебрильные клонические судороги;

2. миоклонические приступы;

3. атипичные абсансы;

4. комплексные фокальные приступы.

Три периода эволюции:

1.Относительно мягкий с клоническими приступами, обычно во время лихорадки;

2. Нарастающий агрессивный период с многочисленными миоклониями, атипичными абсансами, комплексными фокальными приступами и эпилептический статусом, который длится по несколько часов или дней;

3. статический период, когда приступы ослабевают, но навсегда остаются серьезные остаточные психические и неврологические нарушения. Приступы чаще возникают при пробуждениях, активации, в состоянии бодрствования, приступы во сне нехарактерны (3%).

Провоцирующие факторы. Заболевания с высокой температурой тела, горячие ванны, световая стимуляция (в том числе паттерн-стимуляция), движения, закрытие глаз.

Диагностические процедуры. На МРТ легкие и неспецифические нарушения.

Метаболические тесты, биопсия мышц и кожи в норме; митохондриальная цитопатия нехарактерна. Интериктальная ЭЭГ: Замедление фоновой ритмики, с частыми генерализованными комплексами полиспайк-медленная-волна и 2 Гц спайк-медленная-волна. Часто регистрируются мультифокальные нарушения в виде спайков и медленных колебаний.

Иктальная ЭЭГ Зависит от типа приступа.

Прогноз: неблагоприятный, стойкий психический и неврологический дефицит, часто с летальным исходом.

Дифференциальная диагностика

Фебрильные судороги, синдром Леннокса-Гасто, эпилепсия с миоклоническими-астатическими приступами, доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, прогрессирующие миоклонус-эпилепсии.

Лечение Приступы не купируются АЭП. Карбамазепин, фенитоин и ламотриджин противопоказаны. Обязательно раннее лечение инфекционных заболеваний и гипертермии (факторы, провоцирующие эпилептический статус).

Препараты выбора – вальпроаты, топамакс, этосуксимид, гормоны (дексаметазон). Клобазам (фризиум), стирипинтол (диакомит).

Клинический случай.

Девочка П.В. 28.03.2011г.

Дз: Синдром Драве с мутацией в гене SCN1A. Эпилепсия с преобладанием миоклонических припадков, атипичных абсансов и (в прошлом) геми-гран-мал (большие приступы с вовлечением половины тела). Начинающаяся задержка психомторного развития.

Внутричерепная киста без увеличения в размерах слева в области внутренней капсулы.

Лечение: клобазам 2,5 мг х 2 раза в день (0,34мг\кг\сут).

Стирипентол 250 мг х 3 раза в день (50 мг\кг\сутки).

Топирамат 25 мг х 2 раза в день. Симптоматически диазепам ректально 10 мг.

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) — редкое генетическое заболевание, при котором во множестве органов и тканей образуются доброкачественные опухоли. Полисистемный характер нарушений порождает широкий спектр симптомов — повреждения мозга могут вызвать эпилепсию, снижение интеллекта; поражаются внутренние органы — почки, сердце, лёгкие; характерные новообразования кожи лица и глазного дна могут быть использованы при начальной диагностике.

Первое слово в названии болезни происходит от латинского tuber — нарост, опухоль, и описывает «туберсы» — характерные новообразования в коре мозга больных, обычно на границе серого и белого вещества. Туберсы были впервые описаны французским неврологом Бурневиллем, поэтому иногда болезнь называют его именем.

Были установлены два локуса, связанные с заболеванием, а позднее описаны расположенные в них гены TSC1 и TSC2, кодирующие белки гамартин и туберин. Оба гена принадлежат к числу генов-супрессоров опухолей, в норме не позволяющих развиваться патологиям, ограничивающих избыточный рост тканей.