Лекарственный мониторинг как важнейший фактор правильного подхода при лечении Эпилепсии и Судорожных синдромов. .

                                                                                       Смирнова Ольга Юрьевна, заведующая лабораторией лекарственного мониторинга,врач- невролог,
заместитель директора «SVS Лаборатории изучения эпилепсии, судорожных состояний
и семейного мониторинга имени Савинова В.М. »(http://www.svs.kz/),
член правления Ассоциации нейрофизиологов (http://eeg.kz/assoc.html) ,
член общественного объединения SVS Nevro (http://svsnevro.kz/).

Лекарственный мониторинг – способ  контроля и наблюдения за распределением вводимых в организм лекарственных препаратов путем определения их концентрации в крови.   

Фармакокинетика :

При приеме лекарства в организме запускаются последовательно следующие фазы его преобразования: абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция .
У разных групп препаратов  эти процессы совершенно разные.
Рассматривая  фазу распределения и метаболизма,  все лекарственные средства можно разделить на 3 группы-

1. с линейной кинетикой ( дозонезависимой )
2. с нелинейной кинетикой- дозозависимой
3. с времязависимой кинетикой    

Линейная кинетика- знание  определенной концентрации вещества в крови позволяет предсказать  определенную его концентрацию в органе- мишени, требующем лечения  .
В этом случае  между уров­нем его содержания в плазме крови и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость, то есть   удвоили вводимую дозу =>удвоился  уровень  его содержания в плазме крови =>можно предположить концентрацию лекарства в необходимом органе. 
Поэтому нетрудно  рассчитать скорость введения, необходимую для достижения уровня содержания в крови данного  лекар­ственного средства .
Так работают топамакс и  вигабатрин .

При нелинейной кинетике  введение новой дозы  или снижение уровня препарата в крови  изменяют  скорость  его выведения  .
Сывороточная концентрация нарастает быстрее, чем увеличиваемая доза, и уменьшается быстрее, чем снижаемая доза.
Степень  увеличения (уменьшения )концентрации непредсказуема, следовательно существует постоянный риск недостаточности или передозировки лек.средства.
Пример- вальпроевая кислота.

При время–зависимой кинетике через несколько недель от начала лечения без изменения дозы активируются собственные ферменты антиконвульсанта , которые увеличивают скорость его выведения .
Следовательно  его  концентрация  в крови уменьшается => уменьшается  содержание в органе- мишени => снижение или отсутствие эффекта от лечения.  
Это ситуация типична для карбамазепина.

В связи с этим для каждого препарата(при дозо- и времязависимой   кинетике ) рассчитан определенный терапевтический диапазон содержания в крови- верхний и нижний пределы концентрации , ниже которых вещество не проникает в требуемый орган, а выше которых создается риск передозировки и возникновения побочных эффектов от вводимого вещества.  
Разрабатывались  различные методики, определяющие уровень препарата в крови . 

С течением времени и прогресса технологии улучшались, но требования к методу оставались прежними: это
точность анализа,
чувствительность определения,
экспрессность анализа,
небольшой  объем материала,
стоимость .
Изначально ( и в данное время тоже)использовались Микробиологические, Полярографические , Фотометрические методики -  но их  экспрессность, чувствительность и  точность   в современном мире уже недостаточны .

Более широко используется хромотография  (тонкослойная, жидкостная, газовая )- метод , в основе которого лежит  разделение смеси веществ при продвижении вдоль сорбента  .
Обладает Высокой  экспрессностью, чувствительностью,
но  !  требует использования профессионально подготовленных специалистов -врачей, биохимиков, химиков-аналитиков, затраты большого количества времени , сложности при калибровке аппаратуры с применением стандарта действующего вещества, которое или запатентовано фирмой- производителем, или нуждается в разрешении комитета национальной безопасности по работе с сильнодействующими веществами.

 Иммунологических методов несколько,  они достойно отражают  экспрессность, чувствительность, точность метода ,  поражают простотой в использовании, полной  автоматизацией  , и минимальным требуемым объемом исследуемого материала . 
Но! Стоимость выше, чем у других методов, что это окупается большой производительностью, и снижением затрат на работу персонала

В Лаборатории Лекарственного Мониторинга в Алматы мы работаем на   анализаторе  , работающем на принципе флуоресцентного  поляризационного  иммуноанализа  (ФПИА)

Он основан на возрастании поляризации флуоресценции небольших  меченых молекул антигена при их взаимодействии со специфическими антителами.
Общее время для проведения анализа составляет 10  минут  максимум.

Такая простота , легкость и точность анализа позволили нам за 3 года работы провести  более 4000 анализов, из которых  было сделано: По депакину, конвулексу, конвульсофину, ацидипролу, Депакину-хроно - 2100 ,По карбамазепину, финлепсину, тегритолу - 1350 исследований, по фенобарбиталу- 34 .
Мы Определяем  концентрацию непосредственно перед приемом лекарства пациентом и через 2-3 часа после приема.

И с самого начала работы стало ясно, что  даже при правильно поставленном диагнозе и назначении правильного лек.средства пациенты не могли достичь контроля над заболеванием по простой причине – неадекватности принимаемой дозировки.
Результаты исследований:

Результат по Вальпроатам: ( диаграмма № 1 )

Концентрация препарата в крови
в пределах терапевтического уровня – 39 %.
С концентрацией ниже терапевтического уровня – 37 %
С концентрацией токсического диапазона – 24 %

Результат по Карбамазепину( диаграмма № 2 )
Концентрация препарата в крови в пределах терапевтического уровня – 42 %
С концентрацией ниже терапевтического уровня -36 %
С концентрацией токсического диапазона – 22 %

Результат по фенобарбиталу( диаграмма № 3 )

Концентрация препарата в крови в пределах терапевтического уровня – 44 %
С концентрацией ниже терапевтического уровня – 43 %
С концентрацией токсического диапазона – 13 %

В суммарном итоге
с адекватной дозировкой - 41 % пациентов принимающих антиконвульсанты и с неадекватной концентрацией - 59% пациентов. (http://eeg.kz/statya1.html)

Был отрегулирован процесс лечения и дальнейшего контроля пациентов. График показал (табл.2),  что у 62 % пациентов концентрация достигла необходимого уровня,  из них 36 % вошли  в ремиссию, у остальных уменьшились приступы. Для тех, у кого не было положительной динамики, имелась доказательная база для изменения терапии, которая в дальнейшем улучшила их состояние.

Хочу сразу отметить, что есть отдельные больные, которые  прекрасно идут  на содержании противосудорожного препарата , которое не вписывается в рамки терапевтического коридора.  Но это редкие случаи, их не более 5 % .

Клиническое наблюдение № 1
Вам представлен паттерн типичного абсанса  ( слайд №1 )
(http://www.svs.kz/index.php?do=static&page=deat_diagnostik_eeg) у ребенка 8 лет, принимал депакин в суточной дозе 20 мг/кг в течение года, на этом фоне ЭЭГ картина изменилась в лучшую сторону незначительно, клинически моменты  остановки взора с отстутствием реакции на раздражитель  продолжали наблюдаться до 5-6 раз в день.
Концентрация препарата в крови составляла  33,15 ng/ml  до утреннего приема препарата  и
48.97 ng/ml через 2 часа после приема соответственно. (При оптимальном уровне концентрации 50- 100 нг/мл)

Слайд №1

После увеличения дозировки депакина до 30 мг/кг паттерны типичных абсансов не регистрировались, даже при проведении нагрузочных тестов, Концентрация препарата в крови составляла  65,14 ng/ml  до утреннего приема препарата  и
82,1 ng/ml через 2 часа после приема соответственно ( слайд №2 ), и клиническая картина заболевания стала значительно лучше.

Слайд №2

Это был  пример нехватки дозы вводимого вещества .
В противоположном случае, при передозировке  антиконвульсанта  возникают признаки интоксискации препаратом- судороги, ухудшение общего самочувствия и ухудшение ЭЭГ- картины.

Именно передозировка карбамазепина  и высоких доз любых антиконвульсантов, особенно при политерапии может приводить к  известному неврологам
феномену вторичной билатеральной синхронизации- специфическому    паттерну на ЭЭГ, состоящему   из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов, за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария
(Е.Д. Белоусова, А.Ю. Ермаков, З.К. Горчханова, Г.И. Коваленко)

Возникновение ВБС может приводить к появлению новых типов приступов, ранее не отмечавшихся у пациента – абсансов , тонических версивных, атонических, тонико–клонических, миоклонических.

Это фактор  неблагоприятного прогноза течения фокальной эпилепсии, в т. ч. прогноза формирования резистентности к противоэпилептическим средствам. (Е.Д. Белоусова, А.Ю. Ермаков, З.К. Горчханова, Г.И. Коваленко
Отдел психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва)

И самое неприятное то, что данная патология в большинстве случаев необратима.

Клинический случай №2  :
Пациентка 4 лет, представлен фрагмент ЭЭГ сна, концентрация карбамазепина в крови составляет 7,38 ng/ml  ( через 3 часа после приема препарата )

Повышение дозы карбамазепина ухудшило состояние больной, появились ранее не регистрируемые судорожные подергивания .
Концентрация карбамазепина в крови- 17,8 ng/ml  .
На  ЭЭГ  -  региональное замедление в левой гемисфере, максимум выраженности в затылочно- задневисочных отделах  слева, региональная эпилептическая активность в правых лобно- центральных отделах , в виде комплекса острая- медленная волна с явлениями ФВБС.

Важность мониторинга заключается в том, чтобы вовремя и правильно контролировать уровень содержания противосудорожных препаратов в крови для того чтобы добиться полного контроля над болезнью и помочь пациенту.

Показания к определению концентрации.

А) При первичном назначении препарата  -  если пациент никогда не принимал АЭП, после его назначения анализ на содержание обязателен после  достижения устойчивой концентрации (минимально равняется пяти периодам полувыведения)

Б) 1-2 раза в год при достижении контроля над приступами и положительной динамике заболевания в целом 

В)  У маленьких детей в связи с быстро изменяющейся массой тела 1 раз в 3 месяца

Г ) У беременных и кормящих в связи с измененным метаболизмом 1 раз в 3 месяца (http://www.svs.kz/index.php?do=static&page=deat_states_2)

Д) При назначении нескольких  препаратов  противосудорожного ряда ( взаимодействие лек средств ) или отмены других препаратов , принимаемых одновременно с АЭП

Е) При любом ухудшении состояния пациента , принимающего антиконвульсант

Например, заболевания у детей  с повышенной температурой индуцируют  ферменты печени, что может снижать  (до 50%) уровень  препаратов в крови.

 Ж) При сомнении в корректности и правильности приема препарата пациентом

Но важно помнить, что при одновременном назначении 2 и более препаратов противосудорожного ряда они могут изменять эффекты друг друга- суммировать или уменьшать их.
Например, при назначении препаратов вальпроевой кислоты совместно с карбамазепином, 
снижается концентрация вальпроевой кислоты и снижается концентрация карбамазепина с увеличением  содержания его активного токсичного метаболита карбамазепин- эпоксида

 При сочетанном приеме  вальпроата с ламотриджином  вальпроат замедляет метаболизм последнего в печени , что грозит   возникновением тяжелых кожных реакций .
Поэтому начальная и поддерживающая дозы ламотриджина должны быть уменьшены .

Вальпроат повышает концентрацию фенобарбитала , а  фенитоин и  фенбарбитал уменьшают концентрацию карбамазепина  в крови.

Содержание топирамата в крови снизится при приеме с Фенитоином  или  карбамазепином. 
И в этих случаях единственным помощником станет лекарственный мониторинг .

Пример влияния препаратов другого ряда на содержание АЭП.
Клинический случай, пациент К. 16 лет

На фоне приема депакина 1000 мг\сутки. Эпиактивности нет. 22.11.07.( слайд № 1)

На фоне приема депакина 1000 мг\сутки и препарата N ( широко используемые в неврологии и общей терапии лекарственное вещество )  .Уровень депакина 26 нг\л.( слайд № 2 )

Принимает депакин 1000 мг\сутки. Препарат N   не принимает( слайд № 3 )

Очень важно знать, что разные формы выпуска одного и того же противосудорожного  препарата играют значительную роль в его распределении в организме. 
 
Существует препарат депакин и депакин хроно. В чем их отличие?
Депакин  содержит вальпроевую кислоту, которая  очень быстро всасывается в кровь до определенного уровня концентрации  , затем уровень начинает снижаться, что требует приема следующей дозы лекарства.

Депакин хроно- состоит из матрицы,  в которую «вставлены» молекулы вальпроевой кислоты и вальпроата натрия. Сначала вальпроевая кислота очень быстро всасывается в кровь до определенного уровня концентрации ,а  затем вальпроат натрия равными частями на протяжении длительного времени «выходит» из  матрицы, поддерживая этот уровень.

Это позволяет избежать пиков концентрации вальпроатов в крови и затем такого же  резкого их снижения ,  что обеспечивает   постоянное и равномерное поддержание уровня лекарства в крови .
Препараты карбамазепина- финлепсин и финлепсин ретард .
Отличия:
После  приема таблетки Финлепсин ретард ( пролонгированной формы финлепсина ) максимальная концентрация в плазме достигается в 2,5 раза  дольше  и Т1/2 при длительном применении  в 2 раза  длиннее чем у обычного карбамазепина.

Это должно учитываться врачом при назначении той или иной формы лекарства.
Особенный   момент в проведении лекарственного мониторинга: Вы должны быть уверены, что анализ правильный.

Но самое важное -  без клинического понимания пациента, без правильной оценки неврологического статуса, без данных нейрофизиологических (электроэнцефалография )  и нейровизуализационных (МРт, Кт http://www.svsmedical.kz/index.php?do=static&page=info_st7) методов исследования мониторинг противосудорожных препаратов не будет иметь значения. Равно как и вышеперечисленные методы без лекарственного мониторинга.

Подготовлено Смирновой О.Ю.
oolasmirnova@mail.ru
«SVS Лаборатория изучения эпилепсии,
судорожных состояний
и семейного мониторинга
имени Савинова В.М. »
г.Алматы ул.Тулебаева, 38
8 701 725 52 03
Раб.2718573 2347972